Insulina wziewna to forma szybkodziałającej insuliny podawana poprzez układ oddechowy (drogi wziewne) zamiast iniekcji. Lek wdychany trafia przez pęcherzyki płucne do krwi, co zapewnia bardzo szybkie wchłanianie. Powierzchnia wymiany gazowej płuc (ok. 75–100 m²) oraz cienka bariery pęcherzykowo-włośniczkowa sprzyjają efektywnemu wchłanianiu insuliny bez efektu pierwszego przejścia w wątrobie[1][2]. Substancja uwalniana jest niemal natychmiast po inhalacji – maksymalne stężenie we krwi osiągane jest ok. 15 minut po podaniu[3]. Dzięki temu insulina wziewna daje gwałtowny początek działania i krótki czas jego trwania (rzędu 2–6 godzin)[3][4], co pozwala dobrze tłumić glikemię poposiłkową i ogranicza ryzyko późnych hipoglikemii. W porównaniu do insuliny podawanej podskórnie wymaga jednak większej dawki – biodostępność inhalacyjna jest znacznie niższa (częściowo z uwagi na straty w drogach oddechowych)[5]. Na tempo wchłaniania insuliny wziewnej wpływają czynniki płucne: u palaczy absorpcja jest szybsza i silniejsza, natomiast u chorych z astmą lub POChP – obniżona (ok. 30–40% mniejsza)[5]. W praktyce pacjent może potrzebować większej dawki insuliny wziewnej niż odpowiadającej analogicznej dawce podskórnej[5].

• Duża powierzchnia płuc (~75–100 m²) i cienka bariera włośniczkowo-pęcherzykowa umożliwiają szybkie wchłanianie insuliny i uniknięcie efektu pierwszego przejścia w wątrobie[1][2].
• Szybki początek i krótki czas działania: Tmax ≈ 15 min, większość efektu glikemicznego osiągana w ciągu 3 godzin[3][6]. Dzięki temu spada odsetek późnych hipoglikemii poposiłkowych (krótszy „ogon” działania).
• Niższa biodostępność: z powodu strat w drogach oddechowych tylko ~10–20% podanej dawki trafia do krwi, co wymaga zwiększenia dawek w porównaniu do podskórnych form insuliny[5][7].
• Zmienne wchłanianie: palenie tytoniu przyspiesza absorpcję, a choroby płuc ją utrudniają[5]. To wymaga monitorowania czynności płuc (spirometria) i ewentualnej korekty dawki u poszczególnych pacjentów.

Historia rozwoju i dostępne preparaty

Pierwszym skomercjalizowanym preparatem insuliny wziewnej było Exubera (Pfizer) – ludzka insulina w proszku przeznaczona do inhalacji. Zatwierdzono ją w 2006 r. w USA i UE[8]. Exubera była reklamowana jako alternatywa dla zastrzyków, o skuteczności porównywalnej do insuliny podskórnej[8]. Preparat ten wykorzystał mechaniczny inhalator wielokrotnego użytku i dawkowano go w miligramach (co okazało się mało praktyczne). Mimo dużej powierzchni płuc, duże rozmiary inhalatora, trudne przeliczanie dawek oraz wysoki koszt (patrz dalej) spowodowały niski udział w terapii. Lek wycofano z rynku w ciągu 1–2 lat od premiery[9][10]. Wiele prac nad insuliną wziewną było kontynuowanych.

W 2014 r. w USA pojawiła się druga insulina wziewna – Afrezza (MannKind Corporation). To nowoczesna formulacja oparta na systemie Technosphere – insulinie osadzonej na mikroskopijnych nośnikach (fumaryl-diketopiperazynie, FDKP)[11]. Afrezza zapewnia bardzo szybki początek działania (7–15 minut) i krótki okres działania (2–6 godzin)[4][3], bez potrzeby chłodzenia przechowywania. Preparat stosowany jest w celu pokarmowego wyrównania glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 1 lub 2 (jako prandialny dodatek do leczenia bazalnego). Afrezza była pierwotnie dostępna jedynie na rynek amerykański (w UE nie wprowadzono jej do obrotu). Obecnie to jedyny dostępny komercyjnie inhalacyjny analog insuliny.

Mniej znane projekty inhalowanej insuliny (np. Air, Aerodose, Spiros) pozostają na etapie badań. Badania podstawowe koncentrowały się na optymalnej wielkości cząstek proszku (1–3 µm)[12] i konstrukcji inhalatorów, które umożliwiłyby dostarczenie insuliny do głębokich partii płuc[13][12]. W odróżnieniu od Exubery, Afrezza ma kompaktowy, prosty inhalator oraz standaryzowane kartusze z dozownikiem.

Przegląd badań klinicznych (fazy I–IV)

Badania kliniczne inhalacyjnej insuliny obejmowały pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2. Kluczowe wnioski to:

• Kontrola glikemii: Insulina wziewna osiąga nieróżniące się obniżenie HbA_1c w porównaniu do analogów insuliny podawanych podskórnie[14][7]. W badaniach wieloośrodkowych stwierdzono zmniejszenie HbA_1c i poprawę kontroli glikemii niegorszą niż po doustnych analogach krótkodziałających. Dzięki bardzo szybkiemu wchłanianiu, terapia inhalacyjna daje lepsze wyrównanie poposiłkowe (niższe skoki glikemii po posiłkach) niż standardowa insulinoterapia prandialna[15][3]. Na przykład część pacjentów leczenie inhalacyjne pozwoliło uzyskać poprawę HbA_1c o >0,5%[16]. W metaanalizie Khan et al. 2022 potwierdzono, że inhalowana insulina osiąga nie gorsze wyrównanie glikemii (nie-słabsze obniżenie HbA_1c) niż analogi podskórne[7].
• Ryzyko hipoglikemii: Krótki czas działania insuliny wziewnej redukuje częstość późnych epizodów hipoglikemii. W badaniu McGill et al. u pacjentów z cukrzycą typu 1 odnotowano istotnie mniej epizodów hipoglikemii przy stosowaniu insuliny wziewnej niż przy analogach podskórnych (prawie o jedną trzecią)[17]. Meta-analizy wskazują, że ryzyko ciężkiej hipoglikemii jest istotnie niższe przy dawkowaniu insuliny wziewnej (OR≈0,6)[18]. W praktyce oznacza to większe bezpieczeństwo, zwłaszcza zmniejszenie „late postprandial hypoglycemia”.
• Funkcja płuc: Priorytetem badań były oceny wpływu leczenia wziewnego na czynność oddechową. Obserwowano niewielkie spadki wskaźników spirometrycznych (np. FEV₁) w pierwszych miesiącach terapii, które potem się stabilizowały[19]. W badaniu 2-letnim Raskin i wsp. pierwszy spadek FEV₁ był niewielki (rzędu kilkudziesięciu ml) i nie postępował dalszo, co nie miało znaczenia klinicznego[19]. Analogiczne wnioski przyniósł przegląd systematyczny – zmiany funkcji płuc były niewielkie, odwracalne po odstawieniu insuliny wziewnej i nie powodowały trwałej dysfunkcji[20]. Jednak z uwagi na potencjalne ryzyko, zaleca się badanie spirometryczne przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w jej trakcie (np. po 6 miesiącach, a następnie co rok)[21][22].
• Działania niepożądane: Najczęstszym efektem ubocznym inhalowanej insuliny jest kaszel – łagodny, uczuciowy, zwykle krótko po inhalacji. W badaniach występował u około 20–30% pacjentów, przeważnie jako umiarkowany, szybko przemijający objaw[23]. Znacznie rzadziej opisywano podrażnienie gardła. W żadnym badaniu nie stwierdzono istotnego zwiększenia długoterminowej toksyczności płuc ani ryzyka raka płuc przy stosowaniu insuliny wziewnej[24]. Nie obserwowano też wzrostu innych poważnych działań niepożądanych w porównaniu z insuliną podskórną.
• Jakość życia: Pacjenci zgłaszali większy komfort i zadowolenie z terapii wziewnej (brak ukłuć igłą)[25]. W badaniach ankietowych średnio wyrażali preferencję dla insuliny wziewnej nad wstrzyknięciami. Zmniejszenie obciążenia psycho-społecznego i większa dyskrecja podania sprzyjały lepszej akceptacji leczenia[25]. Niektóre modele ekonomiczne sugerowały potencjalne korzyści wynikające z lepszej zgodności terapii (przez wyższą satysfakcję), jednak brak jest na razie mocnych dowodów na przełożenie tego na konkretną poprawę wyrównania metabolicznego.

Farmakokinetyka i farmakodynamika

• Dynamiques: Technosphere™ insulin (Afrezza) to proszek insuliny ludzkiej adsorbowany na mikrosfery nośnika (FDKP). Po inhalacji proszek natychmiast się rozpuszcza, uwalniając insulinę do krwiobiegu[26]. Cząstki nośnika są obojętne i są szybko wydalane przez nerki[11].
• Onset i czas działania: Szczyt stężenia C_max osiągany jest około 15 minut po wdechu[3]. W ciągu 3 godzin od podania uzyskuje się ≈70–75% całkowitego efektu glikemicznego (cukrokrwisto-obniżającego)[6]. Dla porównania: przy podobnej dawce insuliny podawanej dożylnie (czy w praktyce podskórnie) efekt ten jest wolniejszy i mniejszy (ok. 27% po 3h dla zwykłej insuliny R)[6].
• Biodostępność: Uważa się, że tylko około 10–20% podanej dawki wziewnej przenika do krwi[5]. Dlatego w praktyce stosuje się dawki kilkakrotnie wyższe niż podskórne. Parametry farmakokinetyczne są dość przewidywalne u zdrowych osób, ale zmienne u palaczy czy przy niewydolności płuc.
• Zmienność indywidualna: Czynnikami modyfikującymi farmakokinetykę są: częstość i głębokość wdechu, pojemność minutowa płuc, zapalenia czy zwężenia oskrzeli. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc wchłanianie bywa mniej jednolite, co wymaga monitorowania i indywidualnego dostosowania dawki.

Wskazania i przeciwwskazania

• Wskazania: Insulina wziewna (Afrezza) jest przeznaczona przede wszystkim jako szybko-działająca insulina posiłkowa u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2, w celu poprawy kontroli glikemii poposiłkowej. Stosuje się ją zwykle razem z insuliną bazalną (np. analogami długodziałającymi)[27][16].
• Przeciwwskazania: Aktywne choroby płuc stanowią bezwzględne przeciwwskazanie. Leczenie zapalnych lub obturacyjnych schorzeń płuc (astma, POChP) znacząco zwiększa ryzyko ciężkich komplikacji przy inhalacji insuliny; dlatego zaleca się wykonanie spirometrii przed rozpoczęciem terapii oraz jej okresową kontrolę (np. co 6 miesięcy)[21][22]. Insulina wziewna nie jest zalecana dla palaczy ani osób niedawno palących (z powodu zmiennego wchłaniania)[5].
• Inne uwagi: Należy zachować ostrożność u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową płuc lub u osób z wysokim ryzykiem raka płuc – choć dotychczasowe dane nie potwierdzają istotnego zagrożenia, zaleca się rozważenie korzyści i ryzyka. Nie ma badań u kobiet ciężarnych ani dzieci (Afrezza nie była rejestrowana dla tych grup w większości krajów), dlatego dotychczasowe wskazania ograniczają się do pacjentów dorosłych.

Aspekty technologiczne

• Postać leku: Insulina wziewna dostępna jest w postaci suchego proszku do inhalacji. Cząstki farmaceutyczne mają średnicę ok. 1–3 µm (wystarczająco małą, by docierać do pęcherzyków płucnych)[12]. W preparacie Afrezza użyto nośnika FDKP – tworzącego układy mikroskopijnych kuleczek, na które adsorbowana jest cząsteczka insuliny[11]. Po wdechu nośnik szybko rozpuszcza się w płucach, uwalniając insulinę; sam FDKP jest biologicznie obojętny i jest wydalany z moczem.
• Systemy dostarczania: Konieczne są specjalne inhalatory wielokrotnego użytku z precyzyjnym systemem dawkowania. Dla Exubery opracowano skomplikowany mechaniczny inhalator sterowany wdechem. Afrezza jest pakowana w niewielkie pojemniczki („cartridges”) i podawana za pomocą prostego, ręcznego inhalatora (bez potrzeby wielozadaniowej mechaniki). Systemy te były wynikiem intensywnych prac inżynierów: wiele firm opracowało prototypy inhalatorów dla insuliny (np. spółki Aerogen, MannKind)[13][12]. Każdy inhalator musi równomiernie przerywać dawkę proszku o stałej wielkości cząstek, zapewniając właściwe osiadanie substancji w płucach.
• Nośniki i kompresja: Exubera używał sferycznego, delikatnego proszku insuliny zabezpieczonego substancjami wspomagającymi (gliceryna, węglany itp.). Afrezza zawiera technosferowe mikrosfery FDKP. Inżynieryjne wyzwania obejmowały stabilizację proszku (aby się nie zbrylał) i utrzymanie go w stanie suchym. Utworzenie stałego aerozolu (chmury leku) odbywa się w inhalatorze: powietrze wdechowe pacjenta „podnosi” i rozprasza cząstki insuliny, umożliwiając ich transport do płuc[13][11].

Aspekty ekonomiczne i koszt–efektywność

Inhalowana insulina wiąże się z wyższymi kosztami leczenia w porównaniu z konwencjonalną insulinoterapią. Wynika to z konieczności podawania większych dawek (niższa biodostępność) oraz stosowania specjalnych, czasem jednorazowych akcesoriów. Modele ekonomiczne (opracowane m.in. dla Exubery) wskazują, że roczny koszt preparatu wziewnego może być o kilkaset do nawet tysiąc funtów wyższy niż insuliny podskórnej w terapii typu 1[28]. Przyjęte w nich założenia sugerowały niewielkie zyski jakości życia („utility gains”) w porównaniu do znacząco wyższej ceny leku, przez co formalnie inhalowana insulina nie okazała się opłacalna[28].

W praktyce koszty mogą się różnić w zależności od systemu refundacji. W Polsce Afrezza nie jest obecnie refundowana, a pacjent musiałby sam pokryć jej cenę (która w USA według źródeł wynosi kilkaset dolarów miesięcznie)[29]. Trzeba jednak uwzględnić, że leczenie insulinozależnej cukrzycy już samo w sobie jest obciążające finansowo (pompy insulinowe, glukometry, strzykawki), więc względna różnica może być relatywnie mniejsza przy bardzo intensywnej terapii. Korzyści ekonomiczne z lepszego wyrównania czy zgodności terapii (np. mniejsza liczba hospitalizacji) dopiero wymagają udowodnienia.

Podsumowując, obecnie insulina wziewna jest droższa niż odpowiednie analogi podawane klasycznie. Jej koszt jest często wskazywany jako bariera do szerokiego stosowania, zwłaszcza gdy dostępne są tańsze odpowiedniki i alternatywne terapie glukozoregulacyjne.

Kierunki dalszych badań i perspektywy rozwoju

Najnowsze lata przyniosły odrodzenie zainteresowania insuliną wziewną. Trwają szeroko zakrojone badania fazy III–IV:

• Rozszerzenie populacji: Badania obejmują teraz również pacjentów pediatrycznych. Faza III (INHALE-1) z Afrezzą włączono do programu badań u dzieci z cukrzycą typu 1 – wstępne dane wskazują obiecujący profil bezpieczeństwa i skuteczności[30]. Podobnie rozważane jest badanie u kobiet w ciąży (ze względu na ograniczoną odpowiedź immunologiczną płuc i szybkie działanie).
• Długoterminowe bezpieczeństwo: Prowadzone są obserwacje na setkach tysięcy pacjentów, by monitorować funkcję płuc, nowotwory płuc i inne efekty w perspektywie lat[31][32]. Do tej pory nie obserwowano zwiększonego ryzyka raka płuc z Afrezzą, co potwierdziły badania na zwierzętach i duże próby kliniczne[33]. Niemniej, konieczne jest monitorowanie pacjentów z przedłużoną terapią.
• Innowacje technologiczne: Trwają prace nad nowymi nośnikami i inhalatorami – np. w pełni przenośnymi systemami, elektronicznym dozowaniem, czy łączeniem inhalacji z systemami monitorującymi glikemię w czasie rzeczywistym. Badane są też inhalacyjne formy insulin analogów (np. insulin degludec czy ultrakrótkich analogów) i inne cząsteczki regulujące glikemię.
• Adherencja i satysfakcja: Zbierane są dane na temat jakości życia w dłuższym okresie. Ważne jest zrozumienie, jacy pacjenci najlepiej korzystają z terapii wziewnej – np. zmotywowani, samodzielni chorzy mogą osiągnąć znaczne korzyści z możliwości szybkiego działania insuliny bez bolesnych iniekcji[34].
• Analizy ekonomiczne: Nowe modele będą uwzględniać obecne ceny, dłuższy horyzont czasowy i szerokie efekty zdrowotne. Potencjalne korzyści związane z lepszą kontrolą poposiłkową (np. mniejsze powikłania, krótsze hospitalizacje) mogą zmienić perspektywę kosztów.

W sumie, insulina wziewna pozostaje obiecującą alternatywą dla chorych potrzebujących intensywnej insulinoterapii. Najnowsze dowody (np. wyniki INHALE-3 z 2025 r.) sugerują, że przy właściwym doborze pacjenta i właściwym stosowaniu (spirometria, indywidualizacja dawek) można osiągnąć dobre wyrównanie glikemii z korzyściami dla jakości życia[16][27]. Przyszłe badania określą optymalne wskazania i potwierdzą miejsce tej terapii w przewodnikach cukrzycowych.

Źródła: Najnowsze publikacje naukowe i przeglądy (2020–2025), m.in. prace Gaddas i wsp. 2025[8][35], metaanalizy i badania kliniczne w Diabetes Care i Diabetologia[14][19], a także raporty konsensusu (ADA) i analizy ekonomiczne[16][28]. Wszystkie cytaty odnoszą się do wyników tych źródeł.

[1] [2] [4] [5] [7] [8] [9] [27] [30] [31] [33] [35] 2025-8260

https://www.excli.de/vol24/2025-8260/2025-8260.htm

[3] [6] [11] [14] [15] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [24] [25] [26] [32] msjonline.org

https://www.msjonline.org/index.php/ijrms/article/download/15511/9886/76046

[10] Czy insulinę można wdychać? Insuliny wziewne: od Exubery do Afrezzy

https://apteline.pl/artykuly/czy-insuline-mozna-wdychac-insuliny-wziewne-od-exubery-do-afrezzy?srsltid=AfmBOopVkTrR_5XHwWaBfEvsnT1g7U_W4sVKbQDEREQ3jnBihcq6fLlT

[12] [13] untitled

https://journals.viamedica.pl/choroby_serca_i_naczyn/article/download/12161/10039

[16] [22] [34] INHALE-3 investigators detail benefits of inhaled insulin for type 1 diabetes – ADA Meeting News

https://www.adameetingnews.org/inhale-3-investigators-detail-benefits-of-inhaled-insulin-for-type-1-diabetes/

[28] The clinical effectiveness and cost-effectiveness of inhaled insulin in diabetes mellitus: a systematic review and economic evaluation – NIHR Health Technology Assessment programme: Executive Summaries – NCBI Bookshelf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56841/

[29] Afrezza Inhaled Insulin for Type 1 and Type 2 Diabetes – diaTribe.org

https://diatribe.org/diabetes-medications/afrezza-inhaled-insulin-adults-type-1-diabetes